ตำนานเก่าแก่ได้เล่าต่อ ๆ กันมาว่ามีนางฟ้าลักลอบเอาลูกของมนุษย์ไปแล้วแอบเปลี่ยนเอาลูกของนางฟ้ามาไว้แทนซึ่งเด็กเหล่านี้มีหน้าตาน่ารักสวยเหมือนนางฟ้าแต่มีพฤติกรรมแปลก ๆ แตกต่างจากมนุษย์ทั่วไปอย่างชัดเจน อูทา ฟริท (Uta Frith) ได้เขียนในหนังสือออทิซึมโดยกล่าวถึงบุคคลลึกลับที่มีลักษณะและมีพฤติกรรมแปลกประหลาด จากตำนานกล่าวว่าบาทหลวงจูนิเปอร์ได้ติดตามเซนต์ฟรานซิสไปแสวงบุญที่กรุงโรมมีประชาชนจำนวนมากมาต้อนรับแต่บาทหลวงจูนิเปอร์ไม่สนใจเลยได้แต่เล่นไม้กระดานหกโยกขึ้นลงอยู่อย่างนั้นเป็นเวลานานจนกระทั่งประชาชนกลับไปหมด พฤติกรรมเช่นนี้แสดงว่าท่านไม่สามารถเข้าใจสภาวะทางสังคมและรับรู้ถึงความรู้สึกทางอารมณ์และการกระทำที่จะทำให้ผู้อื่นไม่พอใจ
ค.ศ. ๑๘๐๑ แพทย์ชาวฝรั่งเศสชื่อ ชอง - มาร์ก กาสปาร์ อีตาร์ (Jean - Marc Gas-pard Itard) ได้รายงานถึงเด็กชายคนหนึ่งอายุ ๑๒ ปี อาศัยอยู่ในจังหวัดอะเวรอง (Aveyron) ทางตอนใต้ของฝรั่งเศสมีคนไปนำตัวออกมาจากป่าตั้งชื่อให้ว่าวิกเตอร์และให้การเลี้ยงดูอยู่ ๑ ปี พบว่าเด็กมีพฤติกรรมแปลก ๆ และพูดภาษามนุษย์ไม่ได้ นายแพทย์อีตาร์คิดว่ามีสาเหตุมาจากการที่เด็กถูกแยกจากมนุษย์ตั้งแต่อายุน้อย ๆ แต่นายแพทย์ฟิลิป ปีแนล (Philippe Pinel) ไม่เห็นด้วยเขาเชื่อว่าเด็กคนนี้น่าจะมีปัญหามาตั้งแต่แรกเกิดแล้วเพราะเด็กได้รับการฝึกนานถึง ๑ ปี แต่ก็ยังไม่มีการเปลี่ยนแปลง ในทางที่ดีขึ้น ฮาร์เลน เลน (Harlen Lane) นักจิตวิทยาที่เชี่ยวชาญในด้านการพูดได้รวบรวมบทความของนายแพทย์อีตาร์ มาจัดพิมพ์ในหนังสือเรื่อง The Wild Boy of Aveyron โดยได้บรรยายถึงพฤติกรรมของเด็กชายวิกเตอร์เหมือนกับเด็กที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นออทิซึมในปัจจุบัน ทั้ง ๆ ที่ระยะเวลาต่างกันถึงสองศตวรรษเด็กชายวิกเตอร์ไม่สามารถเรียนรู้จากการฝึกพูดเมื่อต้องการอะไร เขาจะดึงแขนบุคคลที่อยู่ใกล้ ๆ ไปทำให้ เช่น เมื่อต้องการขี่รถเขาจะดึงแขนบุคคลที่อยู่ใกล้ที่สุดไปจับรถแล้วปีนไต่ขึ้นไปนั่งบนรถคอยให้คนอื่นเข็นรถให้เคลื่อนที่ไปได้ นายแพทย์อีตาร์พยายามใช้เวลานานมากเพื่อพร่ำสอนให้วิกเตอร์เล่นของเล่นหลากหลายชนิด แต่เขาไม่สนใจที่จะเล่นตามที่สอนเลยและจะทำลายของเล่นทันทีเมื่อเขาอยู่ตามลำพัง เขาจะไม่มีความสุขเลยถ้าพบว่าสิ่งของเครื่องใช้ต่าง ๆ ในกิจวัตรประจำวันถูกเคลื่อนย้ายไปจากที่เดิม แพทย์และนักจิตวิทยาหลายคนกล่าวว่าพฤติกรรมที่ผิดปกติเหล่านี้เกิดขึ้นเนื่องจากเขาได้ถูกพรากไปจากมนุษย์ตั้งแต่ยังเป็นทารก จากการบันทึกพบว่ามีคนพบเด็กชายวิกเตอร์ครั้งแรกใน ค.ศ. ๑๗๙๗ เมื่อเขามีอายุประมาณ ๙ ปี เขาไม่ได้ใส่เสื้อผ้าและเลี้ยงชีพด้วยผลไม้ที่หาได้ในป่าหรือได้รับบางส่วนจากชาวนาชาวไร่ในละแวกนั้นเป็นครั้ง คราว เขามีรอยแผลเป็นที่บริเวณลำคอเหมือนถูกทำร้ายน่าเชื่อถือได้ว่าเขาคงพลัดพรากจากพ่อแม่ระหว่างการปฏิวัติในฝรั่งเศส เมื่อมีคนต้องการให้ความช่วยเหลือเขาก็พบกับความยุ่งยากเนื่องจาก พฤติกรรมที่ผิดปกติของเขาเขาจึงถูกปล่อยปละละเลย นายแพทย์อีตาร์พยายามหาทางช่วยเหลือโดยมอบหมายให้นักเรียนแพทย์ ๒ คน ฝึกสอนเด็กอย่างใกล้ชิดซึ่งมีส่วนที่ทำให้เกิดวิธีการสอนแบบการศึกษาพิเศษขึ้นเป็นครั้งแรก
ใน ค.ศ. ๑๘๐๙ นายแพทย์จอห์น ฮัสแลม (John Haslam) ในประเทศอังกฤษได้รายงานถึงเด็กชายอายุ ๑ ปี พบว่าเด็กมีพฤติกรรมเหมือนเด็กออทิสติกหลังจากป่วยเป็นโรคหัดอย่างรุนแรง เช่น มีการพูดที่ซ้ำ ๆ มีอารมณ์หุนหันพลันแล่นและพฤติกรรมก้าวร้าวได้เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเมื่ออายุ ๕ ปี ใน ค.ศ. ๑๙๑๙ ไลท์เนอร์ วิตเมอร์ (Lightner Witmer) นักจิตวิทยาชาวอเมริกันได้เขียนบทความเกี่ยวกับเด็กชายดอนอายุ ๒ ปี ๗ เดือน ซึ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นออทิซึมเข้าเรียนที่โรงเรียนการศึกษาพิเศษวิตเมอร์โดยจัดการฝึกสอนแบบตัวต่อตัวเป็นระยะเวลานานและช่วยเหลือจนเด็กคนนี้มีทักษะในการเรียนและทำกิจกรรมต่าง ๆ ได้ดี
ค.ศ. ๑๙๓๘ นายแพทย์ลีโอ แคนเนอร์ (Leo Kanner) จิตแพทย์ชาวอเมริกันได้พบเด็กชายอายุ ๕ ปี ชื่อโดแนลด์มีพฤติกรรมผิดจากเด็กทั่วไปในวัยเดียวกัน คือ เดินยิ้มไปเรื่อย ๆ อย่างไร้จุดหมาย ส่ายศีรษะไปมาและกระดิกนิ้วมือซ้ำ ๆ โบกมือไปมาในอากาศ ทำเสียงกระซิบพึมพำเหมือนฮัมเพลงซ้ำ ๆ เห็นวัตถุสิ่งของใดที่พอจะจับมาหมุนได้ก็จะทำทันทีด้วยความพึงพอใจ เมื่อพาเด็กเข้ามาในห้องแพทย์เด็กไม่สนใจบุคคลแต่กลับไปสนใจวัตถุในห้องนั้นและนำเอามาหมุนเล่นทันทีเมื่อให้ของเล่นเป็นแท่งไม้เล็ก ๆ เด็กจะใช้มือปัดทิ้งและเอาเท้าเหยียบไม้ทันที หลังจากนั้นแคนเนอร์ได้รับเด็กจำนวนหนึ่งที่ส่งมาปรึกษาที่คลินิกของเขา เด็กเหล่านี้มีพฤติกรรมที่ผิดปกติเป็นแบบอย่างเดียวกันเขาเรียกเด็กกลุ่มนี้ว่า "เออร์ลี อินแฟนไทล์ ออทิซึม"(Early Infantile Autism) และได้จัดพิมพ์หนังสือในชื่อเดียวกันนี้เมื่อ ค.ศ. ๑๙๔๓ บรรยายอย่างละเอียดเกี่ยวกับพฤติกรรมของเด็กเหล่านั้นโดยเลือกเอาลักษณะพฤติกรรมที่สำคัญ ๆ มาใช้ในการวินิจฉัย ดังนี้
แคนเนอร์ย้ำว่าภาวะนี้จะเกิดขึ้นได้ตั้งแต่แรกเกิดหรือในช่วงอายุ ๓๐ เดือนแรก และกลุ่มอาการนี้เป็นเอกลักษณ์เฉพาะโรคที่สามารถแยกออกจากภาวะหรือโรคอื่น ๆ ในเด็ก ในระยะแรกผลงานของแคนเนอร์ไม่ค่อยได้รับความสนใจมากนักต่อมาอีก ๑๐ ปี เริ่มมีผู้สนใจทำการศึกษาวิจัยในประเทศต่าง ๆ เป็นจำนวนมาก ใน ค.ศ. ๑๙๔๔ ฮันส์ อัสเพอร์เกอร์ (Hans Asperger) จิตแพทย์ชาวออสเตรียได้พิมพ์บทความที่กล่าวถึงเด็กและวัยรุ่นกลุ่มหนึ่งที่มีพฤติกรรมผิดปกติเป็นแบบเดียวกันให้ชื่อว่า "กลุ่มอาการอัสเพอร์เกอร์" โดยมีลักษณะที่สำคัญ คือ ความไร้เดียงสา แสดงปฏิสัมพันธ์ทางสังคมกับผู้อื่นอย่างไม่เหมาะสม แสดงความสนใจต่อสิ่งหนึ่งสิ่งใดมากจนเกินไป เช่น สนใจเรื่องตารางรถไฟจนจำได้และพูดซ้ำ ๆ มีการพูดที่ชัดเจนใช้ไวยากรณ์ถูกต้องแต่ลักษณะการพูดเป็นแบบเสียงเดียวไปเรื่อย ๆ โดยไม่มีเสียงสูงเสียงต่ำและพูดอย่างยืดยาวในเรื่องที่ตนเองสนใจจะพูดโดยไม่รับรู้ว่ามีใครฟังอยู่หรือไม่ ไม่สามารถสนทนาโต้ตอบกับผู้อื่นได้ การประสมประสานของกล้ามเนื้อในการเคลื่อนไหวไม่ดี ระดับความสามารถทางสติปัญญาจัดอยู่ในระดับเกณฑ์เฉลี่ยหรือระดับสูงกว่าเกณฑ์เฉลี่ย แต่มักมีความยุ่งยากลำบากในการเรียนรู้เป็นบางวิชาเนื่องจากมีความเข้าใจยาก ขาดสามัญสำนึก พ่อแม่และคนเลี้ยงจะไม่สังเกตเห็นความผิดปกติจนเด็กอายุ ๓ ปีแล้วหรือจนกว่าเด็กเริ่มไปโรงเรียน อัสเพอร์เกอร์เชื่อว่ากลุ่มอาการนี้แตกต่างจากออทิซึมของแคนเนอร์ถึงแม้จะมีลักษณะบางอย่างที่คล้ายกัน ผลงานของอัสเพอร์เกอร์เพิ่งเป็นที่รู้จักและแพร่หลายในระยะ ๑๐ - ๑๕ ปี มานี้เท่านั้นเนื่องจากเขาจัดพิมพ์บทความนี้เป็นภาษาเยอรมัน หลังสงครามโลกครั้งที่ ๒ สิ้นสุดลงจึงใช้เวลานานมากกว่าจะเผยแพร่ออกมาเป็นภาษาอังกฤษได้
ใน ค.ศ. ๑๙๖๒ สมาคมออทิสติกแห่งชาติ (National Autistic Society) ได้ก่อตั้งขึ้นในประเทศอังกฤษเป็นแห่งแรก ผลจากการทำงานของสมาคมนี้ประกอบกับการช่วยเหลือของสื่อมวลชนทำให้โรคออทิซึมเป็นที่รู้จักแพร่หลายมากขึ้น จนกระทั่งวงการภาพยนตร์ฮอลลีวูดนำไปสร้างเป็นภาพยนตร์เรื่อง "เรนแมน" ยิ่งทำให้บรรดาพ่อแม่ ครู และบุคลากรทางการแพทย์เฝ้าระวังความผิดปกติของเด็กเกี่ยวกับพัฒนาการต่าง ๆ มากขึ้น ทำให้เด็กได้รับการวินิจฉัยและความช่วยเหลือรวดเร็วขึ้น ปลายคริสต์ศตวรรษที่ ๑๙ จิตแพทย์ เฮนรี มอดส์เลย์ (Henry Maudsley) พบเด็กที่มีพฤติกรรมผิดปกติและแปลกประหลาดได้ให้การวินิจฉัยว่าเป็นโรคจิตในวัยเด็กซึ่งก็ได้จัดโรคออทิซึมไว้ในกลุ่มนี้ด้วย จนกระทั่งต้นคริสต์ศตวรรษที่ ๒๐ หลังจากแคนเนอร์ได้พิมพ์หนังสือชื่อว่า เออร์ลี อินแฟนไทล์ ออทิซึมแล้วจิตแพทย์ให้ความสนใจเกี่ยวกับทฤษฎีจิตวิเคราะห์มากขึ้น จิตแพทย์ในขณะนั้นมีความเชื่อว่าออทิซึมเป็นปัญหาทางอารมณ์มีสาเหตุมาจากการเลี้ยงดูของพ่อแม่จึงสร้างความไม่สบายใจให้แก่พ่อแม่ พ่อแม่รู้สึกว่าไม่สามารถเข้าใจพฤติกรรมที่เด็กแสดงออกและไม่สามารถช่วยเหลือเด็กได้ พ่อแม่จะรู้สึกสำนึกผิดขาดความเชื่อมั่นทำให้ไม่มีศักยภาพในการช่วยเหลือลูกต่อไป
ใน ค.ศ. ๑๙๖๐ จิตแพทย์ไมเคิล รัตเทอร์ (Michael Rutter) และคณะ ได้ร่วมกันทำวิจัยจนเกิดการเปลี่ยนแปลงครั้งยิ่งใหญ่ที่ได้ผลว่าพฤติกรรมที่ผิดปกติต่าง ๆ ที่เด็กออทิสติกแสดงออกมานั้น เป็นความผิดปกติของพัฒนาการที่สามารถเห็นได้ตั้งแต่แรกเกิดจนถึงระยะแรกของวัยเด็ก สาเหตุมาจากความผิดปกติของหน้าที่ของสมองบางส่วนไม่ใช่มาจากการเลี้ยงดูของพ่อแม่ทำให้พ่อแม่สบายใจขึ้น ในปีเดียวกันนี้จิตแพทย์บางท่านมีความเห็นว่าโรคออทิซึมนี้เป็นแบบหนึ่งของโรคจิตเภทในวัยเด็กจนกระทั่งถึง ค.ศ. ๑๙๗๐ จิตแพทย์โคลวิน ชาวอิสราเอล และคณะได้แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างระหว่างโรคออทิซึมกับโรคจิตเภทในวัยเด็กอย่างชัดเจน